III期试验数据：CS21
研究设计和患者
CS21 是一项为期 12 个月的三臂、随机 (1:1:1)、开放标签、平行组 III 期试验，纳入了经组织学证实的前列腺腺癌（所有阶段）的成年男性患者，这些患者的内分泌需要治疗（新辅助激素治疗除外）。[ 14 ]该人群包括经过治愈性治疗后 PSA 升高的患者；也就是那些生化失败的人。患者需要筛查血清睾酮水平超过 1.5 ng/ml，东部肿瘤合作组评分为 2 或更低，PSA 为 2 ng/ml 或更高。主要终点是 28 至 364 天的任何每月测量中睾酮水平为 0.5 ng/ml 或更低的累积概率。次要终点包括（但不限于）治疗前两周睾酮激增的患者比例、睾酮显微手术的频率、血清睾酮和 PSA 水平随时间的变化以及安全性/耐受性。
总共 610 名患者被随机分配接受地加瑞克（通过皮下注射给药），起始剂量为 240 mg，随后维持剂量为 80 mg/月（n = 207）或 160 mg/月（n = 202），或肌内注射亮丙瑞林 7.5 毫克/月（n = 201；TAP Pharmaceuticals Inc.，美国）。在亮丙瑞林组中，根据研究者的判断，可以在治疗开始时给予伴随的抗雄激素治疗，以预防临床发作。地加瑞克 240/80 mg 组和亮丙瑞林 7.5 mg 组之间的基线特征相似，大约一半的患者患有局部晚期或转移性疾病，且格里森评分为 7 或更高（表 1 ））。总体而言，接受地加瑞克 240/80 mg 的 169 名患者 (82%) 和接受亮丙瑞林的 172 名患者 (86%) 完成了研究。
治疗对睾酮水平的影响
长期效果（第 28-364 天）地加瑞克 240/80 mg 维持长期睾酮抑制；从第 28 天到第 364 天，地加瑞克睾酮 0.5 ng/ml 或更低的 95% 置信区间 (CI) 下限至少为 90%（表2）。从第 28 天到第 364 天，地加瑞克 240/80 mg 在维持治疗反应（将睾酮抑制至≤0.5 ng/ml）方面与亮丙瑞林一样有效（图 1）。在意向治疗 (ITT) 人群中，地加瑞克 240/80 mg 组和亮丙瑞林组分别有 97.2% 和 96.4% 的患者获得了治疗反应。地加瑞克 240/80 mg 与亮丙瑞林的非劣效性在第 28 天至 364 天睾酮累积概率为 0.5 ng/ml 或更低时得到证实。地加瑞克 240/80 mg 组有 4 名患者（2%），6 名患者（3亮丙瑞林组中的 %) 满足睾酮反应不足的标准（第 28 天和第 364 天之间一个睾酮值 > 1 ng/ml 或两个连续值 > 0.5 ng/ml）。亮丙瑞林组中有 8 名患者 (4%) 在第九次注射后一周内进行了睾酮显微手术（睾酮增加 > 0.25 ng/ml），其中包括 4 名增加超过 0.5 ng/ml 的患者。在此期间接受地加瑞克 240/80 mg 治疗的患者中未检测到睾酮显微激增。
图1。
随时间变化的中位（±四分位）睾酮水平（意向治疗人群）。红色虚线表示典型的睾酮去势水平（研究主要终点）。
初始阶段（第 0-28 天）从第 0 天到第 28 天，地加瑞克导致睾酮水平快速抑制；到第 3 天（图 2），地加瑞克 240/80 mg 组 96.1% 的患者中位睾酮水平为 0.5 ng/ml 或更低（中位睾酮水平：0.24 ng/ml）。相比之下，使用亮丙瑞林，第 3 天时中位睾酮水平较基线增加了 65%（中位睾酮水平：6.30 ng/ml；p < 0.001）。在亮丙瑞林组中，直到第 28 天测量时，中位睾酮水平均大于 0.5 ng/ml。从此时起，两个治疗组中所有患者的睾酮水平均受到抑制。第 28 天至 364 天，地加瑞克 240/80 mg 组和亮丙瑞林组的中位睾酮水平分别为 0.082 ng/ml 和 0.078 ng/ml。
图 2.
治疗第一个月期间的中位（±四分位数）睾酮水平。红色虚线表示典型的睾酮去势水平（研究主要终点）。
治疗对 PSA 水平的影响
14 天后，地加瑞克 240/80 mg 组和亮丙瑞林组的 PSA 水平较基线分别下降 64% 和 18%。28 天后，PSA 分别下降了 85% 和 68%。第 14 天和第 28 天时，地加瑞克和亮丙瑞林患者的 PSA 相对于基线的降低差异具有统计学意义 (p < 0.001)。对于同时接受抗雄激素治疗的亮丙瑞林患者，PSA 下降速度比单独接受亮丙瑞林的患者更快，与接受地加瑞克 240/80 mg 单药治疗的患者相似（图 3A）。[ 14 ]第56天之后，两种治疗之间的抑制相似，并且PSA在长达1年的时间内维持在较低水平（图3B）。
图 3.
CS21 试验期间，地加瑞克患者和接受抗耀斑治疗的亮丙瑞林患者在治疗的前 2 个月期间，前列腺特异性抗原 (PSA) 水平相对于基线的中位（±四分位数）百分比变化；(B)所有患者在完整的 1 年治疗期内，无论是否进行抗耀斑治疗。*p < 0.001 与亮丙瑞林相比（Wilcoxon 成对比较）；11% 的亮丙瑞林患者接受比卡鲁胺作为耀斑防护。
安全性和耐受性
地加瑞克 240/80 mg 组和亮丙瑞林组中分别有 79% 和 78% 的患者报告了治疗引起的不良事件 (AE)（表 3）。大多数报告的 AE 强度为轻度至中度。最常见的 AE 是潮红，在接受地加瑞克 240/80 mg 的患者中发生率为 26%，在接受亮丙瑞林的患者中发生率为 21%。
与肌内注射亮丙瑞林相比，皮下注射地加瑞克的注射部位反应发生率更高。地加瑞克的局部反应主要发生在第一次注射后；207 次起始剂量注射中的 32% 和 2244 次维持剂量注射中的 4% 与注射部位反应相关。患者/研究者记录这些反应的强度为轻度或中度；五名 (1%) 地加瑞克患者因注射部位反应而停药。地加瑞克患者中寒战的发生率也较高，与接受亮丙瑞林的患者相比，接受地加瑞克 240/80 mg 治疗的患者中寒战发生率为 3%。
地加瑞克 240/80 mg 组和亮丙瑞林组中分别有 10% 和 14% 的患者出现严重 AE。分别有 7% 和 6% 的患者报告了导致停药的 AE。亮丙瑞林组的死亡人数 (n = 9; 4%) 多于地加瑞克组 (n = 5; 2%)；没有一例死亡被认为与研究药物有关。
